Las tierras donde hoy se emplaza el pueblo de Río Mayo fueron exploradas por primera vez por el teniente coronel Jorge Fontana que, en 1885, se acercó al lugar y descubrió el río que los aborígenes tehuelches llamaban A’Ayones (es decir: “tierra de pantanos”) en una expedición impulsada por el gobierno del Chubut, que lo tenía a Fontana como gobernador. En esta expedición (que entre sus méritos tiene también el de haber explorado la zona de lo que hoy es Trevelin) se destacó don Gregorio Mayo, quien, perteneciente a Los rifleros del Chubut y siendo ayudante del gobernador, impulsó la creación de informes sobre las zonas más favorables para el cultivo y la cría de ganado ovino. Fueron los rifleros quienes hicieron varios reconocimientos del lugar y recorrieron el río Senguer desde el lago hasta la desembocadura en el lago Muster. Más adelante se conocieron algunos de sus diarios de viaje, donde relatan que el rumbo que tomaron fue este-sureste y que evitaron la punta de los cerros cortando campo. Allí describieron los valles como pobres en extensión y calidad de campo, con lo cual determinaron su escasa utilidad para la cría de ganado. Luego, el relato sigue contando cómo bautizaron un valle al oeste como Franco y el arroyo que pasaba por allí Mayo. En homenaje a estos hombres que exploraron el lugar y dieron ese nombre al arroyo, el gobernador Fontana decidió nombrar el paraje Río Mayo. El pueblo en sí fue creado en 1935 y en 1941 tuvo su primera Comisión de Fomento, autorizada por la gobernación del Chubut. Río Mayo fue considerado un lugar ideal para el descanso y cruce de carreros, y los que se animaban a atravesar sus inclemencias climáticas decidían establecerse en el lugar, que de a poco comenzó a tener más y más movimiento. La ganadería ovina fue y es hasta el día de hoy la actividad económica más saliente en el lugar. Gracias a sus recursos naturales y a que se encuentra dentro del corredor de la Patagonia central, Río Mayo fue declarada Municipio Turístico Rural en 2001. Además, tiene desde 1984 una fiesta propia organizada por sus pobladores (la actual Fiesta Nacional de la Esquila), que fue creciendo en importancia a través de los años.